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當地時間10月6日，瑞典卡羅琳醫(yī)學院宣布，將2025年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予科學家瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）。

三位獲獎者在防止免疫系統攻擊機體的外周免疫耐受機制方面取得突破性發(fā)現。

長期以來，研究人員認為免疫細胞通過“中樞免疫耐受”過程成熟，即在胸腺中清除那些識別自身組織的T細胞。

然而，今年的獲獎者們發(fā)現了免疫系統更為復雜的一面，他們識別出了免疫系統的“安全衛(wèi)士”——調節(jié)性T細胞，從而揭示了外周免疫耐受的機制。目前，多項基于這些發(fā)現的療法已進入臨床試驗階段。

三名科學家因在外周免疫耐受方面的研究貢獻獲得2025年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎 新華社記者 彭子洋 攝

三位科學家榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎

當地時間10月6日，瑞典卡羅琳醫(yī)學院宣布，將2025年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予科學家瑪麗·E·布倫科、弗雷德·拉姆斯德爾和坂口志文，表彰他們在外周免疫耐受方面的研究貢獻。獲獎者將均分1100萬瑞典克朗（約合834萬元人民幣）獎金。

瑪麗·E·布倫科，1961年出生，1991年在普林斯頓大學獲得博士學位（分子生物學方向），研究內容涉及生物醫(yī)學、免疫學與系統生物學交叉領域。

弗雷德·拉姆斯德爾，1960年出生，他不僅活躍在基礎研究領域，也在生物技術產業(yè)中推動免疫相關療法的發(fā)展，致力于將免疫學基礎發(fā)現轉化為可用于治療自身免疫疾病、癌癥或免疫調節(jié)的干預策略。

坂口志文，1951年出生，日本大阪大學免疫前沿研究中心教授，其在免疫調控領域的開創(chuàng)性工作，獲得過多個國際和日本國內的獎項。

據諾貝爾獎委員會官網發(fā)布的新聞稿介紹，每一天，人體的免疫系統都保護我們免受成千上萬種試圖入侵的微生物的侵害。這些微生物外形各異，其中許多還進化出與人體細胞相似的外觀作為偽裝。

那么，免疫系統如何決定應該攻擊什么，又應該保護什么呢？三位獲獎者識別出了免疫系統的“安全衛(wèi)士”——調節(jié)性T細胞，它能阻止免疫細胞攻擊我們自己的身體。

他們的研究還進一步發(fā)現了控制這些關鍵細胞發(fā)育和功能的“總開關”基因——Foxp3。這一發(fā)現解釋了人體免疫系統為何不會攻擊自身這一關鍵問題。

如諾貝爾獎委員會主席奧勒·坎普所言：“他們的發(fā)現對于我們理解免疫系統如何運作，以及為何我們并非人人都會患上嚴重的自身免疫性疾病，是具有決定性意義的?！?/p>

多項相關療法處于臨床試驗中

據了解，獲獎者之一坂口志文在1995年做出第一個關鍵發(fā)現時，與當時的主流觀點相悖。當時，許多研究人員堅信，免疫耐受僅僅是通過“中樞耐受”在胸腺內清除潛在有害的免疫細胞而實現的。

坂口志文則證明，免疫系統更為復雜，他發(fā)現了一類此前未知的免疫細胞，這類細胞能保護身體免受自身免疫疾病的侵害。

一個反常的實驗觀察堅定了坂口志文的信念：當新生小鼠的胸腺被摘除后，它們的免疫系統非但沒有變弱，反而陷入失控，引發(fā)了多種嚴重的自身免疫病。這讓他確信，胸腺不僅生產“戰(zhàn)士”T細胞，一定還生產某種維持秩序的“衛(wèi)士”細胞。

經過十余年的工作，坂口志文發(fā)表了里程碑式論文。他通過一個設計精巧的實驗證明，一小部分表面帶有CD4和CD25兩種蛋白的T細胞，是負責免疫抑制的關鍵。當他從健康小鼠體內移除這些細胞后，小鼠便患上了嚴重的自身免疫病；而當他將這些細胞輸回病鼠體內，疾病則被阻止了。他找到了“安全衛(wèi)士”，并將其命名為“調節(jié)性T細胞”。然而，盡管證據確鑿，這一發(fā)現在當時仍然遭到了科學界的普遍質疑。

在同時期的美國，布倫科和拉姆斯德爾正致力于為自身免疫性疾病尋找藥物靶點。他們的注意力被一種名為“scurfy”的實驗小鼠所吸引。這種小鼠因X染色體上的一個基因缺陷，導致T細胞大規(guī)模失控增殖并攻擊自身器官。兩人意識到，這或許是研究人類自身免疫病的完美模型。他們推斷，如果能找到導致該病的那個突變基因，將為理解疾病成因提供決定性的見解。

科學家將突變的位置縮小到小鼠X染色體上一個包含大約50萬個DNA堿基對的區(qū)域。在該區(qū)域內，他們識別出了20個潛在基因。他們在檢查到第20個候選基因時，發(fā)現了那個致命的突變。

2001年，兩人發(fā)表了這一重大發(fā)現，并將這個前所未知的基因命名為Foxp3。關鍵的是，他們將這一發(fā)現與一種罕見的人類遺傳病——IPEX綜合征聯系起來。最終證實，正是人類Foxp3基因的突變，導致了IPEX綜合征。他們找到了調控免疫系統的關鍵遺傳“開關”。

這兩大發(fā)現如同一個完整答案的兩半。坂口志文找到了細胞，卻不知其背后的指令；布倫科和拉姆斯德爾找到了一個“開關”基因，卻未完全明了它的確切角色。在2003年，坂口志文將這兩項獨立的發(fā)現聯系起來。

他證明，布倫科和拉姆斯德爾發(fā)現的Foxp3基因，主導著他于1995年所發(fā)現的調節(jié)性T細胞。而調節(jié)性T細胞，負責監(jiān)視其他免疫細胞，并確保人體的免疫系統耐受自身的組織。至此，一個完整的免疫調控機制得以闡明：Foxp3基因通過控制調節(jié)性T細胞的產生，進而維持著外周免疫耐受。

諾貝爾獎委員會在聲明中指出：“他們的發(fā)現為新的研究領域奠定了基礎，并促進了例如針對癌癥和自身免疫病的新療法的發(fā)展”。這一系列發(fā)現開啟了外周耐受領域的研究，并為多種疾病的治療開辟了全新途徑。

如自身免疫疾病中的1型糖尿病、類風濕性關節(jié)炎等，可通過增強調節(jié)性T細胞的功能，可能調控不當的免疫反應；在器官移植方面，通過操控調節(jié)性T細胞，有可能降低移植排斥反應，改善移植存活率；在癌癥治療中，適度抑制調節(jié)性T細胞功能可能增強抗腫瘤免疫效應，從而提升療效。目前，多項基于這些發(fā)現的療法已進入臨床試驗階段。